4 września 1781 roku zaobserwowano pierwsze osadnictwo El Pueblo de Los Santos, które po wojnie meksykańsko-amerykańskiej i dołączeniu San Andreas do Stanów Zjednoczonych (USA) w 1850 roku otrzymało oficjalne amerykańskie prawa miejskie (City Incorporation).
Początki dzisiejszej metropolii sięgają 1781 roku, kiedy pionierzy założyli niewielką osadę nad rzeką Los Santos. Jednak przełomowy amerykański rozdział rozpoczął się w połowie XIX wieku po podpisaniu Traktatu z Guadalupe Hidalgo (1848).
W 1850 roku San Andreas oficjalnie wstąpiło do Unii jako 31. stan Stanów Zjednoczonych Ameryki, a miasto Los Santos zarejestrowano jako amerykańską gminę miejską. Amerykańska Gorączka Złota oraz budowa kolei transkontynentalnej przyciągnęły setki tysięcy osadników poszukujących realizacji "Amerykańskiego Snu" (American Dream).
Rozwój amerykańskiego przemysłu naftowego, powstanie portu miejskiego oraz ekspansja branży lotniczej i filmowej w XX wieku ukształtowały Los Santos jako jedną z największych metropolii gospodarczych i kulturowych w całej Ameryce Północnej.